Un equipo de investigación situado en Dallas, Texas acaba de dar un paso importante para entender una forma poco común de diabetes infantil, y sus hallazgos podrían abrir el camino hacia nuevas formas de tratamiento para tipos más comunes como la diabetes tipo 1 y tipo 2, que afectan a millones de personas en todo el mundo.
El estudio efectuado por expertos del Centro Médico UT Southwestern, y publicado en la revista Molecular Metabolism, utilizó un modelo en ratones que imita con precisión una rara mutación genética que provoca diabetes en recién nacidos. Aunque esta forma neonatal de la enfermedad es muy poco frecuente —afecta a entre 1 de cada 90.000 y 160.000 nacidos vivos—, su estudio podría ser clave para entender mejor lo que sucede en otros tipos de diabetes más extendidos.
“La diabetes neonatal se define como aquella que se diagnostica antes de los 6 meses de edad y que se presenta en 1 niño afectado cada 150.000 nacidos vivos. La causa de la diabetes gestacional es genética, son mutaciones en diferentes genes, las que producen una alteración molecular en la producción de insulina por la célula β del páncreas. Son varios los genes alterados que producen diferentes modificaciones en las moléculas que funcionan en la célula β. La consecuencia es una significativa disminución en la liberación de insulina. Estos bebes son tratados con insulina desde el comienzo de la enfermedad debido a los altos niveles de glucosa que presentan”, explicó a Infobae el médico Gustavo Frechtel (MN 60.595), Doctor en Genética y Biología Molecular, especialista en Nutrición del Hospital de Clínicas José de San Martín.
Frechtel, exjefe de la División Nutrición y que hoy está a cargo de la Dirección de Docencia e investigación del Hospital de Clínicas de la Universidad de Buenos Aires (UBA), resaltó la importancia de conocer la falla molecular, que es la causa de la diabetes, al afirmar: “Implica que se pueden realizar tratamientos específicos de acuerdo a la alteración molecular que se trate, los cuales tienen mayor eficacia en el control de los niveles de azúcar que la insulina y menos efectos adversos como la hipoglucemia”.
“Es el caso de un fenotipo específico de diabetes neonatal que se produce por una mutación en un gen que produce una alteración en una molécula denominada canal de potasio, que permite el ingreso y salida de potasio a la célula β. Para que se libere insulina el canal se debe cerrar. Al funcionar mal este canal, queda abierto y no se produce la liberación de insulina. Los niños con esta alteración responden muy bien al tratamiento con una droga que se da por vía oral llamada sulfonilurea, la eficacia de esta droga es superior al de la insulina y con menos efectos adversos”, aclaró el experto.
El doctor Luis Fabio Palacios Porta (MN 83216), médico pediatra y especialista en Nutrición y Diabetes en el Hospital Italiano explicó a Infobae la clasificación de la diabetes neonatal. “Se clasifica en transitoria (DNT) y permanente (DNP). La transitoria remite en los primeros meses de vida en la mayoría de los casos, pudiendo reaparecer en la infancia, adolescencia o edad adulta mientras que la permanente requiere tratamiento de por vida, siendo ambas dos entidades genéticamente diferentes. La forma de presentación es amplia, pueden presentar déficit de crecimiento, bajo peso, poliuria (orina excesiva), polidipsia (sed anormal o excesiva), irritabilidad, vómitos, decaimiento, letargo”.
Y completó: “Existen numerosos subtipos de diabetes neonatal debido a diversas causas genéticas donde la Identificación de las mismas no solo es relevante para los pacientes, sino que también proporciona información sobre qué genes son necesarios para la formación y el funcionamiento de las células β y el tratamiento más adecuado. Actualmente, las pruebas genéticas permiten obtener un diagnóstico genético en más del 85 % de los pacientes con diabetes neonatal las cuales se realizan fuera de nuestro país.
Un estudio científico esperanzador
Los investigadores de Dallas apuntaron a un proceso celular complejo llamado respuesta de proteína desplegada o UPR, por sus siglas en inglés. Esta vía molecular ayuda a las células a manejar correctamente sus proteínas, algo así como un sistema de control de calidad interno. El problema surge cuando este sistema falla y se acumulan proteínas mal formadas, lo que puede generar daño celular.
En este caso, los científicos pusieron el foco en una enzima llamada FicD, que regula a una proteína esencial del sistema, BiP. Esta proteína se encarga de plegar otras proteínas para que funcionen bien. FicD actúa como un interruptor que enciende o apaga a BiP, dependiendo de lo que la célula necesite. Cuando hay una mutación en el gen que produce FicD, esta función de control se pierde. Como resultado, BiP se apaga por completo, lo que desata un desequilibrio en el sistema y una activación crónica de la UPR. Ese desajuste parece ser el inicio de un daño progresivo en el páncreas.
Para entender mejor cómo esta mutación causa la enfermedad, los investigadores —entre ellos la doctora Amanda Casey y los doctores Kim Orth y Jun Wu— desarrollaron una línea de ratones con la misma mutación genética que presentan los humanos con diabetes neonatal. Al nacer, estos ratones parecían completamente normales, pero algo empezó a cambiar a las cinco semanas de vida: sus niveles de azúcar en sangre comenzaron a subir y su cantidad de insulina disminuyó. Esa combinación es una de las señales más claras de que algo no anda bien con el metabolismo de la glucosa.
Al analizar los tejidos de estos animales, los científicos encontraron que la vía UPR estaba descontrolada tanto en el hígado como en el páncreas, aunque este último resultaba mucho más afectado. Cuando observaron más de cerca el tejido pancreático, notaron que las células habían perdido su organización habitual. Aunque seguían vivas, ya no funcionaban bien: habían dejado de expresar los genes que les permiten producir insulina, la hormona clave que mantiene bajo control el azúcar en sangre.
“La disfunción de las células beta parece no deberse a su muerte, sino a que dejan de hacer su trabajo”, explicó la doctora Casey. Esta observación es muy relevante porque indica que no se trata de un daño irreversible. En otras palabras, si se logra proteger a estas células antes de que se desactiven, podrían mantenerse funcionales por más tiempo.
Otro dato importante es que la respuesta de proteína desplegada desregulada también se ha observado en personas con diabetes tipo 1 y tipo 2, aunque aún no se entiende por qué el páncreas parece ser tan vulnerable a los problemas en esta vía molecular. Esto lleva a una pregunta clave que los científicos quieren responder: ¿es posible intervenir en la UPR para evitar o retrasar el daño al páncreas en personas con diabetes?
El doctor Orth, uno de los autores del trabajo, señaló que la progresión lenta del daño observado en los ratones podría ofrecer una ventana de tiempo valiosa para aplicar tratamientos. “Sorprendentemente, los ratones parecían normales al nacer”, comentó. “Fue recién a partir de la quinta semana cuando vimos signos claros de la enfermedad”. Esto sugiere que hay un período previo al deterioro en el que podrían aplicarse estrategias preventivas.
La línea de investigación que abre este modelo experimental podría tener un impacto mucho más amplio que el abordaje de la diabetes neonatal. Aunque esta variante representa un porcentaje muy pequeño de los casos, los mecanismos celulares que la provocan parecen repetirse en otras formas de la enfermedad. De confirmarse estos vínculos, se podrían diseñar terapias dirigidas a mantener bajo control la vía UPR, evitando que las células beta dejen de producir insulina.
“Si los científicos encuentran una manera de proteger el páncreas del daño relacionado con la UPR, podrían proteger este órgano del daño progresivo en pacientes con diabetes, permitiendo que sus células beta sigan produciendo insulina”, aclaró la doctora Casey. Además de ofrecer una explicación sobre el origen de esta forma específica de diabetes infantil, el estudio también destaca la importancia de contar con modelos preclínicos precisos. Sin ellos, es difícil observar cómo avanza la enfermedad a nivel celular y cuáles son los momentos críticos en los que intervenir.
Para el doctor Frechtel, las alteraciones moleculares detectadas pueden también estar involucradas en el desarrollo de la Diabetes Tipo 1 y Tipo 2, y en consecuencia estas personas también se podrían beneficiar de esos tratamientos más eficaces y con menos efectos adversos.
“Es lo que hoy se conoce como Medicina de Precisión en Diabetes, que tiene por objetivo conocer el defecto molecular específico que causa la diabetes en sus diferentes fenotipos, vale decir un diagnóstico de precisión para poder llevar a cabo un tratamiento específico. Esta medicina de precisión o personalizada se basa en la interacción entre la investigación básica y la clínica, enlazadas en lo que denominamos Medicina Translacional”, concluyó el especialista del Hospital de Clínicas.
Por su parte, el doctor Palacios Porta puntualizó que los avances en genética molecular han permitido la identificación de genes asociados con numerosos subgrupos de diabetes clínicamente identificados. “Las pruebas genéticas moleculares deben considerarse una herramienta esencial de diagnóstico clínico que puede ayudar a definir el diagnóstico y determinar el tratamiento adecuado para los niños con diabetes. Permite además, un diagnóstico preciso de la diabetes neonatal que conduce a una consejería genética del riesgo familiar y la predicción del curso clínico del paciente”, sostuvo el experto del Hospital Italiano.
En Argentina, la diabetes afecta al 12.7% de los adultos mayores de 18 años, según la última Encuesta Nacional de Factores de Riesgo. La diabetes tipo 1 representa el 10% de todas las formas clínicas de presentación de la enfermedad.
Según precisó el especialista Palacios Porta, existen diversos tipos de diabetes: Diabetes tipo 1 (autoinmune con disfunción de la célula β, que requiere tratamiento con insulina de por vida) siendo la causa más frecuente en pediatría; Diabetes tipo 2 (obesidad, resistencia a insulina con disfunción de la célula β, entre otras.
“La Diabetes diagnosticada antes de los 6 meses de edad tiene más probabilidades de tener una causa monogénica (alteración de un solo gen) correspondiente a una diabetes neonatal y está relacionada principalmente con mutaciones genéticas que afectan la producción o función de la insulina”, remarcó.
Aunque todavía es pronto para hablar de aplicaciones clínicas, este avance abre nuevas preguntas y posibles caminos para explorar tratamientos más eficaces. Las investigaciones futuras buscarán entender mejor por qué el páncreas es tan sensible a las alteraciones en el sistema de plegado de proteínas, y cómo intervenir antes de que el daño sea irreversible.
El equipo de UT Southwestern continuará sus estudios para comprobar si es posible restaurar la función de las células beta afectadas o incluso evitar que pierdan su capacidad de producir insulina. Si lo logran, podrían estar mucho más cerca de una solución para miles de personas con distintos tipos de diabetes.
Información para los pacientes con diabetes
El equipo interdisciplinario de la División Nutrición, Clínica y Metabolismo del Hospital de Clínicas de la UBA, conformado por la Dra. Andrea Sverdlick (MN 76.066), Médica Especialista en Nutrición y Diplomada en Diabetes, la Lic. en Nutrición María Isabel Rosón (MN 863) y la Lic. en Nutrición Natalia Presner (MN 4.913) brinda talleres de educación nutricional y diabetológica general.
“Abordamos temas nutricionales (alimentación saludable, conteo de hidratos de carbono, rotulado nutricional, etc) y de educación diabetológica general, que se planifican en conjunto con los pacientes en función de sus intereses, necesidades y según el diagnóstico realizado de las problemáticas más comunes observadas en el contexto de la consulta”, explican.
El método de conteo de hidratos de carbono consiste en “educar a los pacientes para que puedan estimar la cantidad de este macronutriente que han de consumir en las distintas comidas del día y utilizar ese dato para establecer qué dosis de insulina aplicarse en esa oportunidad, considerando también la glucemia que tienen en ese momento y la actividad física programada para ese día”, aclaran.
Los talleres se llevan a cabo mensualmente (el último lunes de cada mes) en el Hospital de Clínicas (Av. Córdoba 2351, CABA), en el 7mo piso, Aula 73, de 9 a 10 horas. Por otra parte, el área cuenta además con un consultorio de Diabetes Tipo 1. Los pacientes se acercan para solicitar el seguimiento de su afección por parte del equipo interdisciplinario, considerando que en la misma instancia de consulta son atendidos por una profesional médica y una licenciada en nutrición.
Los días de atención en el consultorio son los lunes y martes de 8.30 a 12 horas, con turno previo. Para solicitarlo, escribir a nutricion@hospitaldeclinicas.uba.ar o acercarse personalmente de lunes a viernes de 8 a 12 hs a la secretaría de la División, ubicada también en el 7mo piso del hospital. Se atiende a personas mayores de los 18 años de edad, insulinizadas con múltiples dosis o con infusor continuo y se implementa el método de conteo de hidratos de carbono.